Sindrome di Crigler-Najjar
Informazioni Generali
DEFINIZIONE:La sindrome di Crigler-Najjar è una malattia ereditaria causata dal deficit di un enzima del fegato coinvolto nel processo di escrezione della bilirubina.
CAUSE:La bilirubina è un composto fortemente idrofobico derivato dal metabolismo delle emoproteine, tra le quali l'emoglobina. Un passaggio chiave nel processo di escrezione della bilirubina è la sua coniugazione con molecole di acido glicuronico; questo processo avviene nel fegato a carico dell'enzima bilirubin-uridindifosfoglicuroniltransferasi (B-UDPGT, noto anche con la sigla UGT1A1). I prodotti di questa reazione sono idrosolubili e possono quindi essere escreti nella bile. Nei pazienti Crigler-Najjar una alterazione genetica causa il malfunzionamento della UGT1A1 comportando un blocco nel processo di escrezione della bilirubina. Di conseguenza i livelli ematici di bilirubina non coniugata tenderanno ad innalzarsi dando luogo ad ittero.
ASPETTI CLINICI:
L'eccesso di bilirubina non coniugata nel sangue causa ittero non emolitico (iperbilirubinemia). In assenza di alcun tipo di trattamento questa condizione può portare a kernicterus e a gravissimi danni neurologici, che possono essere permanenti.
ASPETTI GENETICI:La sindrome di Crigler-Najjar è definita come una malattia genetica autosomica recessiva. Questo essenzialmente significa che in un paziente Crigler-Najjar entrambe le copie del gene per la UGT1A1, sia quella di origine materna che quella di origine paterna, sono mutate. Ogni proteina del nostro corpo viene infatti prodotta seguendo le istruzioni codificate all'interno di una corrispondente regione di DNA chiamata gene. Ciascun gene è presente in duplice copia ed è localizzato in una coppia di cromosomi, uno di origine materna ed uno di origine paterna. Una alterazione della sequenza del DNA in un gene viene chiamata mutazione e può dar luogo ad una modificazione delle istruzioni per produrre la relativa proteina funzionale. I genitori di un paziente Crigler-Najjar presentano una copia del gene mutata ma non manifestano sintomi clinici perché la presenza della copia funzionale è sufficiente per produrre abbastanza proteina; di conseguenza i livelli ematici di bilirubina non sono significativamente alterati. Questa condizione è generalmente definita come 'carrier' (portatore) o eterozigosi per una particolare mutazione. La probabilità che due carriers di una mutazione nel gene per la UGT1A1 procreino un figlio/a affetto da sindrome di Crigler-Najjar è del 25%. L'incidenza della sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è stimata in 1 paziente ogni milione di nati vivi. La frequenza di carriers per una mutazione nel gene per la UGT1A1 è di circa 1:500.
Sindrome di Crigler-najjar di tipo I e II
La sindrome di Crigler-Najjar è stata classificata in due tipi in base al grado di iperbilirubinemia e alla risposta alla somministrazione del farmaco fenobarbital.
La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I (Online Mendelian Inheritance in Man # 218800) è caratterizzata da iperbilirubinemia cronica, non emolitica grave con alti livelli di bilirubina sierica non coniugata (tra 20-50 mg / dL) a causa dell'assenza dell'attività dell'enzima epatico UGT1A1.
La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II (nota anche come sindrome di Arias) (Online Mendelian Inheritance in Man # 606785) è caratterizzata da una diminuzione dell'attività dell'enzima UGT1A1 con una iperbilirubinemia più moderata rispetto al tipo I. Inoltre una riduzione consistentemente significativa dell'iperbilirubinemia si ottiene con il trattamento con fenobarbital che agisce stimolando l'attività residua dell'enzima UGT1A1, che invece è completamente inattivo nel tipo I. Di conseguenza nel tipo II il trattamento farmacologico è generalmente sufficiente per mantenere i livelli di bilirubina sotto controllo, rendendo non necessario sottoporre il paziente a sessioni quotidiane di fototerapia.
Clinicamente, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e di tipo II viene discriminata sulla base dei seguenti criteri clinici:
Diverse alterazioni nel gene UGT1A1 sono state descritte sia in pazienti con Crigler-Najjar di tipo I che con Crigler-Najjar di tipo II (vedi The Human Gene Mutation Database). Come regola generale, le mutazioni nei pazienti con Crigler-Najjar di tipo I interrompono completamente l'attività di UGT1A1, mentre le mutazioni scoperte nei pazienti con Crigler-Najjar di tipo II hanno un effetto più lieve sull'attività della proteina anche se c'è una considerevole variabilità nel tipo II, rendendo difficile la classificazione alcuni casi.
Il tipo I di Crigler-Najjar è ereditato come tratto autosomico recessivo. Si ritiene che anche il tipo II sia autosomico recessivo anche se il modello di ereditarietà non è certo. Per Crigler-Najjar tipo II, infatti, è stato proposto anche un modello di trasmissione autosomica dominante.
Bibliografia:
La sindrome di Crigler-Najjar di tipo I (Online Mendelian Inheritance in Man # 218800) è caratterizzata da iperbilirubinemia cronica, non emolitica grave con alti livelli di bilirubina sierica non coniugata (tra 20-50 mg / dL) a causa dell'assenza dell'attività dell'enzima epatico UGT1A1.
La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II (nota anche come sindrome di Arias) (Online Mendelian Inheritance in Man # 606785) è caratterizzata da una diminuzione dell'attività dell'enzima UGT1A1 con una iperbilirubinemia più moderata rispetto al tipo I. Inoltre una riduzione consistentemente significativa dell'iperbilirubinemia si ottiene con il trattamento con fenobarbital che agisce stimolando l'attività residua dell'enzima UGT1A1, che invece è completamente inattivo nel tipo I. Di conseguenza nel tipo II il trattamento farmacologico è generalmente sufficiente per mantenere i livelli di bilirubina sotto controllo, rendendo non necessario sottoporre il paziente a sessioni quotidiane di fototerapia.
Clinicamente, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e di tipo II viene discriminata sulla base dei seguenti criteri clinici:
- I pazienti di tipo I non rispondono al trattamento con fenobarbital e nella loro bile si possono trovare solo tracce di bilirubina glucuronidi.
- Nel tipo II, il trattamento con fenobarbital (3-5 mg / kg / die, somministrazione singola) abbassa i livelli di bilirubina sierica di oltre il 30%.
- Nella bilirubina di tipo II i glucuronidi sono presenti nella bile.
- L'analisi del tessuto epatico rivela un'attività residua dell'attività dell'UGT1A1 nel tipo II e attività assente nel tipo I.
| Sindrome di Crigler Najjar tipo I | Sindrome di Crigler Najjar tipo II | |
| Concentrazione di bilirubina nel siero | 20-50 mg/dL | Inferiore a 20 mg/dL |
| Attivita' dell'enzima epatico UGT1A1 | Assente | Fortemente ridotta |
| Risposta al fenobarbitale | Assente | Presente |
| Prognosi | Kernicterus | Generalmente benigna |
| Modello animale | Ratto Gunn | Assente |
Diverse alterazioni nel gene UGT1A1 sono state descritte sia in pazienti con Crigler-Najjar di tipo I che con Crigler-Najjar di tipo II (vedi The Human Gene Mutation Database). Come regola generale, le mutazioni nei pazienti con Crigler-Najjar di tipo I interrompono completamente l'attività di UGT1A1, mentre le mutazioni scoperte nei pazienti con Crigler-Najjar di tipo II hanno un effetto più lieve sull'attività della proteina anche se c'è una considerevole variabilità nel tipo II, rendendo difficile la classificazione alcuni casi.
Il tipo I di Crigler-Najjar è ereditato come tratto autosomico recessivo. Si ritiene che anche il tipo II sia autosomico recessivo anche se il modello di ereditarietà non è certo. Per Crigler-Najjar tipo II, infatti, è stato proposto anche un modello di trasmissione autosomica dominante.
Bibliografia:
- Crigler Najjar Type 2 - from the Journal of Formosan Medical Association.
- Crigler Najjar Type II - from the Indian Journal of Pediatrics.
- Molecular pathology of Crigler-Najjar type I and II and Gilbert's syndromes - from Haematologica).
- Crigler-Najjar Syndrome Type 2 in a Young Adult - from J Medicine).
Approcci terapeutici: la fototerapia
Al momento attuale non esiste una terapia risolutiva per la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. I pazienti, al fine di ridurre i valori di bilirubina non coniugata per non incorrere nell'indorgenza di danni neurologici, devono sottoporsi quotidianamente a sedute di fototerapia.
La fototerapia rappresenta la forma terapeutica di eccellenza per la sindrome di Crigler-Najjar. Si basa sul fatto che, se irradiata con una luce di una determinata lunghezza d'onda, la molecola di bilirubina può andare incontro a modificazioni chimiche trasformandosi in forme (isomeri configurazionali) che possono venir escreti nella bile senza necessità di coniugazione.
Le lampade Philips F20, F40 Special Blue lamps o Philips TL 52 sono generalmente usate come sorgenti luminose per il trattamento fototerapico. In tempi recenti, sono state introdotte lampade a LED che garantiscono una maggior durata. Per mantenere i livelli di bilirubina non coniugata sotto la soglia dei 20/25 mg/dL i pazienti Crigler-Najjar devono quotidianamente sottoporsi a sedute di fototerapia della durata di 12-16 ore. Questa terapia tende a essere meno efficace con l'aumento dell'età del paziente a causa del progressivo ridursi del rapporto tra la superficie corporea esposta alla luce e la massa corporea. Altri fattori che ne diminuiscono l'efficacia sono l'ispessimento della pelle e l'aumento della pigmentazione. Se prima dell'avvento della fototerapia l'aspettativa di vita dei pazienti Crigler-Najjar di tipo I era di qualche mese, ora si è prolungata oltre i 30 anni.
Per massimizzare l'efficacia della fototerapia si consiglia di:
Meccanismo di escrezione della bilirubina in seguito a fototerapia: BR: bilirubina. PBR: fotobilirubina (tratto da MacDonagh et al, Science 1980).La terapia corrente per la riduzione dei livelli di iperbilirubinemia in pazienti Crigler-Najjar è basata sull’utilizzo di fototerapia, ovvero sull’esposizione ad una luce avente lunghezza d’onda nell’intervallo 400-525 nm (picco di emissione 450-460 nm)
Le lampade a fluorescenza usate per fototerapia sono le Philips Special Blue F20T12/BB (da non confondere con le normali F20T12/B) oppure le Philips TL 52.
I pazienti si sottopongono a sessioni di fototerapia quotidiane della durata di circa 10 ore al fine di mantenere i livelli di bilirubina sotto la soglia di potenziale rischio di insorgenza di danni neurologici. L’energia luminosa è assorbita dalla bilirubina che circola nei capillari cutanei inducendo una variazione nella disposizione atomica della molecola. La bilirubina, non solubile, viene quindi trasformata in sue forme (isomeri chiamati anche fotobilirubina o lumirubina) che sono solubili in acqua e quindi più facili da eliminare, senza necessità dell’intervento della proteina UGT1A1, non funzionale nei pazienti Crigler-Najjar.
Fotoisomerizzazione della bilirubina.
CONSIGLI SU MANUTENZIONE ED USO DELLE LAMPADE:
Schema per la sostituzione progressiva delle lampade.
L'efficacia terapeutica degli apparati di fototerapia LED è stata dimostrata essere comparabile a quella degli apparati che usano tubi fluorescenti.
In aggiunta, rispetto ai tubi fluorescenti, i LED hanno i seguenti vantaggi:
COME COSTRUIRE UNA UNITA’ PER FOTOTERAPIA:
Un altro problema è quello della costruzione di unità di fototerapia per pazienti adulti, mantenendo i costi limitati. Qui di seguito ci sono alcune soluzioni trovate prevalentemente in maniera più o meno artigianale da ingegnosi genitori.(Per ingrandire cliccare sulle immagini)
Ideata da Alex (e-mail: alexcar@bigpond.com) 
Ideata da Alex (e-mail: alexcar@bigpond.com) 
Ideata dal papà di Gaia (e-mail: info@ciami.it )
Ideata da Graham
Ideata presso l'Università di Twente, Paesi Bassi.
Ledwrap made by Philomeen Engels
Lampada a led progettata dalla Dutch Medical Technology
Bililed Blue Night lampada per fototerapia a LED
Materasso di rete per non ostacolare il passaggio di luce
Sistema che fa uso Royal Blue power LEDs sviluppato da Charles Murphy (e-mail: Charles Murphy)
La fototerapia rappresenta la forma terapeutica di eccellenza per la sindrome di Crigler-Najjar. Si basa sul fatto che, se irradiata con una luce di una determinata lunghezza d'onda, la molecola di bilirubina può andare incontro a modificazioni chimiche trasformandosi in forme (isomeri configurazionali) che possono venir escreti nella bile senza necessità di coniugazione.
Le lampade Philips F20, F40 Special Blue lamps o Philips TL 52 sono generalmente usate come sorgenti luminose per il trattamento fototerapico. In tempi recenti, sono state introdotte lampade a LED che garantiscono una maggior durata. Per mantenere i livelli di bilirubina non coniugata sotto la soglia dei 20/25 mg/dL i pazienti Crigler-Najjar devono quotidianamente sottoporsi a sedute di fototerapia della durata di 12-16 ore. Questa terapia tende a essere meno efficace con l'aumento dell'età del paziente a causa del progressivo ridursi del rapporto tra la superficie corporea esposta alla luce e la massa corporea. Altri fattori che ne diminuiscono l'efficacia sono l'ispessimento della pelle e l'aumento della pigmentazione. Se prima dell'avvento della fototerapia l'aspettativa di vita dei pazienti Crigler-Najjar di tipo I era di qualche mese, ora si è prolungata oltre i 30 anni.Per massimizzare l'efficacia della fototerapia si consiglia di:
- Sostituire periodicamente le lampade (ogni 1000-1500 ore di utilizzo, ovvero circa ogni 4-6 mesi; le lampade LED hanno durata maggiore)
- Mantenere la fonte luminosa molto vicina al corpo (indicativamente 15-20 centimetri)
- Massimizzare la superficie corporea esposta alla luce
- Utilizzare lenzuola tinta unita bianche
- Porre superfici riflettenti (specchi, emergency blankets) intorno al letto
Meccanismo di escrezione della bilirubina in seguito a fototerapia: BR: bilirubina. PBR: fotobilirubina (tratto da MacDonagh et al, Science 1980).La terapia corrente per la riduzione dei livelli di iperbilirubinemia in pazienti Crigler-Najjar è basata sull’utilizzo di fototerapia, ovvero sull’esposizione ad una luce avente lunghezza d’onda nell’intervallo 400-525 nm (picco di emissione 450-460 nm)Le lampade a fluorescenza usate per fototerapia sono le Philips Special Blue F20T12/BB (da non confondere con le normali F20T12/B) oppure le Philips TL 52.
I pazienti si sottopongono a sessioni di fototerapia quotidiane della durata di circa 10 ore al fine di mantenere i livelli di bilirubina sotto la soglia di potenziale rischio di insorgenza di danni neurologici. L’energia luminosa è assorbita dalla bilirubina che circola nei capillari cutanei inducendo una variazione nella disposizione atomica della molecola. La bilirubina, non solubile, viene quindi trasformata in sue forme (isomeri chiamati anche fotobilirubina o lumirubina) che sono solubili in acqua e quindi più facili da eliminare, senza necessità dell’intervento della proteina UGT1A1, non funzionale nei pazienti Crigler-Najjar.Fotoisomerizzazione della bilirubina.CONSIGLI SU MANUTENZIONE ED USO DELLE LAMPADE:
- Le lampade fluorescenti hanno una durata media di circa 1000-1500 ore di utilizzo dopo di che devono essere sostituite. Nel caso si abbia un lettino con piu’ lampade (esempio 8 tubi) si consiglia di non far “invecchiare” tutti e 8 i tubi contemporaneamente, in quanto lampade che si approssimano al loro limite massimo di utilizzo (indicativamente 1000 ore) hanno una ridotta efficacia. Si consiglia quindi di cambiare 2 lampade ogni 250 ore di utilizzo. Una volta a regime, con tale sistema si avranno sempre 2 lampade nuove, 2 lampade con 250 ore di utilizzo, 2 lampade con 500 ore di utilizzo e 2 lampade con 750 ore di utilizzo. Questo garantisce una efficacia irradiante comparabile nel tempo, cosa non possibile cambiando tutte le lampade in maniera contemporanea.
- In aggiunta si può prendere un ulteriore accorgimento. Le 2 lampade nuove possono essere montate in posizione centrale rispetto al letto. Contestualmente, le altre lampade verranno smontate dalla posizione originaria e rimontate in posizione più esterna. A regime, le lampade più nuove saranno quelle al centro (dove irradieranno meglio il paziente), quelle più vecchie all’esterno.
Schema per la sostituzione progressiva delle lampade.- Le lampade tendono ad attirare polvere per via elettrostatica. Si consiglia di pulirle di frequente con un panno elettrostatico.
- I tubi fluorescenti sono rivestiti internamente da uno strato di polvere di materiale fluorescente. Variazioni di temperatura repentine od urti possono compromettere tale strato. Come conseguenza potrà essere emessa dalla lampada luce abbronzante. Una maggior abbronzatura della pelle riduce l’effetto della fototerapia. Quindi se lo strato di materiale fluorescente è rovinato è bene sostituire la lampada.
- Minimizzare la distanze tra sorgente luminosa e corpo del paziente (idealmente non superiore ai 20 cm). Maggiore è la distanza, minore l’energia luminosa che colpisce il corpo.
- Massimizzare la superficie corporea esposta alla luce (non meno del 40% della superficie corporea deve essere esposta)
- L’efficacia della fototerapia è in qualche misura proporzionale alla durata dell’esposizione, specialmente nelle prime 4-5 ore di esposizione.
- Usare specchi o superfici riflettenti intono al letto.
- Usare lenzuola tinta unita bianche.
L'efficacia terapeutica degli apparati di fototerapia LED è stata dimostrata essere comparabile a quella degli apparati che usano tubi fluorescenti.
In aggiunta, rispetto ai tubi fluorescenti, i LED hanno i seguenti vantaggi:- La luce emessa dai LED (blue) ha una lunghezza d'onda prossima a quella d'assorbimento della bilirubina, riducendo, se non eliminando l'emissione di luce ultravioletta ed infrarossa che possono avere effetti dannosi sulla pelle
- Maggior durata (20.000-50.000 ore di utilizzo rispetto alle circa 1000 ore per i tubi), quindi riduzione dei costi per la sostituzione della sorgente luminosa
- Minor consumo energetico (fino al 90% in meno), quindi minor costo di gestione
- Maggior costanza della luce emessa nel tempo
- Minor riscaldamento (si può avvicinare la sorgente luminosa, incrementando l'efficacia); maggior comfort per il paziente riducendo i costi di climatizzazione dell'ambiente
- Maggior versatilità (si possono costruire apparati meno ingombranti)
- Maggior facilità nella gestione dei LED esausti rispetto ai tubi
COME COSTRUIRE UNA UNITA’ PER FOTOTERAPIA:
Un altro problema è quello della costruzione di unità di fototerapia per pazienti adulti, mantenendo i costi limitati. Qui di seguito ci sono alcune soluzioni trovate prevalentemente in maniera più o meno artigianale da ingegnosi genitori.(Per ingrandire cliccare sulle immagini)
Ideata da Alex (e-mail: alexcar@bigpond.com) Ideata da Alex (e-mail: alexcar@bigpond.com) Ideata dal papà di Gaia (e-mail: info@ciami.it )Ideata da GrahamIdeata presso l'Università di Twente, Paesi Bassi.Ledwrap made by Philomeen EngelsLampada a led progettata dalla Dutch Medical TechnologyBililed Blue Night lampada per fototerapia a LEDMaterasso di rete per non ostacolare il passaggio di luceSistema che fa uso Royal Blue power LEDs sviluppato da Charles Murphy (e-mail: Charles Murphy) Altri Approcci terapeutici
Qui di seguito sono elencati alcuni approcci terapeutici oltre la fototerapia. Per un ulteriore approfondimento si rimanda al paragrafo successivo (La tossicità della bilirubina ed il suo trattamento) a cura del dr. Flavio Ronchi.
Trapianto di Fegato:
Al momento il trapianto di fegato rappresenta l'unica terapia risolutiva per pazienti Crigler-Najjar di tipo I. Tuttavia non bisogna dimenticare che oltre ai rischi connessi alla procedura chirurgica si aggiungono altri problemi quali la continua terapia immunosuppressiva che i pazienti devono seguire dopo il trapianto. Inoltre, nonostante lo sviluppo di nuove tecniche di trapianto e la sensibilizzazione in tema di donazione d'organi, il reperimento di un organo compatibile continua ad essere problematico.
Trapianto di Epatociti:
Questa tecnica, ancora in fase sperimentale, è stata recentemente ultilizzata in un numero limitato di pazienti affetti da sindrome Crigler-Najjar di tipo I, comportando un significativo livello di attivita' UGT1A1 con riduzione della durata giornaliera delle sedute di fototerapia. Il limite attuale di tale approccio terapeutico è rappresentato dalla limitata durata dell'efficacia del trattamento, dovuta al progressivo invecchiamento delle cellule trapiantate. Recentemente, si sta valutando la possibilita' di trapianto di precursori delle cellule epatiche. Per maggiori dettagli visitare il sito Promethera.
Plasmaferesi:
Viene soprattutto utilizzata per ridurre i livelli di iperbilirubinemia in fase acuta. Si basa sul fatto che la bilirubina nel sangue è associata con l'albumina plasmatica. Quindi la rimozione di albumina comporta anche la rimozione di bilirubina non coniugata. Al paziente viene estratto il sangue intero da una vena dell'avambraccio: il sangue viene immesso in un circuito sterile e mediante un processo di centrifugazione e filtrazione lo si fraziona, consentendo la raccolta del plasma, contenente l'albumina e la bilirubina ad essa associata. Le componenti cellulari del sangue vengono quindi ritrasfuse al paziente.
Stagno-mesoporfirina:
Come detto la bilirubina deriva dal processo di degradazione delle emoproteine, principalmente della emoglobina presente nei globuli rossi. In questo processo interviene un enzima chiamato eme ossigenasi. La Sn mesoporfirina (tin mesoporphyrin, stagno mesoporfirina, non in commercio in Italia), è un potente inibitore della eme-ossigenasi, che può quindi venir utilizzato per ridurre la sintesi di bilirubina. Il suo utilizzo in genere è limitato, accoppiato ad altri trattamenti, durante le crisi di iperbilirubinemia acuta.
Riduzione della circolazione entero-epatica:
Altri trattamenti quali la somministrazione di agar, di colestiramina, di carbone attivato, di calcio sono stati proposti al fine di ridurre la circolazione entero-epatica di bilirubina. L'efficacia di questi trattamenti, tuttavia, appare essere ridotta. Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati di un trial clinico in cui a pazienti Crigler-Najjar è stato somministrato un farmaco anti-obesità noto come Orlistat. Tale trattamento ha avuto come effetto un incremento dell'escrezione fecale di grassi e bilirubina non coniugata, con concomitante riduzione dei livelli plasmatici di bilirubina non coniugata.
Ossidazione della bilirubina:
Ulteriori approcci terapeutici allo studio hanno come fine la degradazione della bilirubina tramite sua ossidazione ottenuta mediante somministrazione di bilirubina ossidasi-PEG o induzione del citocromo P450. Sebbene questi trattamenti abbiano dato risultati nei ratti Gunn la loro efficacia terapeutica in pazienti Crigler-Najjar è ancora da dimostrare.
Terapia Genica:
Lo scopo della terapia genica è quello di inserire del materiale genetico nelle cellule del paziente per curare o prevenire una malattia. L'inserimento del materiale genetico può avvenire utilizzando dei virus modificati, in cui ai geni virali è stato sostituito il gene che si vuole trasferire. A seconda della natura del virus si parla di vettori retrovirali, adeno-associati, adenovirali, lentivirali etc. Altre tecniche prevedono il trasferimento genico mediato da vettori non virali quali l'utilizzo di liposomi o l'iniezione diretta del materiale genetico. L'inserimento genico può avvenire iniettando il vettore direttamente nel paziente (in vivo) oppure in cellule prelevate dal paziente, coltivate in laboratorio, sottoposte a trasferimento genico e quindi ri-impiantate nel paziente (ex vivo).
La terapia genica rappresenta un potenziale approccio terapeutico per la sindrome di Crigler-Najjar. Si può infatti pensare di inserire il gene funzionale della UGT1A1 in alcune cellule di pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. E' ragionevole supporre che anche una relativamente modesta produzione di enzima attivo possa ridurre i livelli di iperbilirubinemia, riducendo, se non evitando, le sedute quotidiane di fototerapia. Questa prospettiva va però inquadrata in un futuro prossimo ma non immediato.
Aveva alimentato molte aspettative la messa a punto una nuova tecnica di trasferimento di materiale genetico chiamata chimeraplasty che è stata testata con successo anche nei ratti Gunn. Con questa tecnica non viene inserito una copia addizionale del gene mutato come nel caso della terapia genica "classica", ma delle molecole ibride formate da acidi nucleici DNA-RNA . Questo ibrido di DNA-RNA è in grado, mediante un processo non ancora completamente chiarito nei suoi dettagli molecolari, di correggere la mutazione presente nel gene della UGT1A1 del ratto Gunn, con riduzione dei livelli di iperbilirubinemia. Nei primi mesi del 2000 fu chiesta all'ente federativo statunitense competente l'autorizzazione a utilizzare questa tecnica in pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. Successivamente la compagnia detentrice del brevetto applicativo della tecnica era fallita. Inoltre negli anni successivi la tecnica stessa di trasferimento genico tramite chimeraplasty è stata pesantemente criticata dalla comunità scientifica e la sua efficacia è ancora tutta da essere dimostrata.
Allo stato attuale la terapia genica non ha ancora inequivocabilmente dimostrato le sue potenzialità cliniche e molto lavoro di ricerca è ancora necessario per una sua applicazione efficace e sicura. Diversi studi di terapia genica hanno utilizzato come malattia modello la sindrome di Crigler-Najjar, in virtu' della conoscenze gia' acquisite sulla genetica di questa sindrome e dell'esistenza di un modello animale ben caratterizzato. Alcuni studi hanno dimostrato che è possibile 'curare' esemplari di ratti Gunn con mediante trasferimento del gene umano per la UGT1A1, ma siamo ancora lontani da una diffusa applicazione clinica sull'uomo.
Protocolli clinici sperimentali di terapia genica
Due studi di trasferimento genico di UGT1A1 utilizzando vettori virali adeno-associati (AAV) sono in avanzata fase di sperimentazione, ed alcuni pazienti sono stati trattati nel corso del 2018.
Scopo: valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di una singola somministrazione endovenosa di vettore virale adeno associato che esprime il transgene UGT1A1 in pazienti con sindrome di Crigler-Najjar che richiedono fototerapia.
Sponsor: Genethon - Sviluppatore: Genethon e Spark Therapeutics
Sponsor: Questo progetto ha ricevuto fondi dal programma europeo di ricerca e innovazione Union Horizon 2020 nell'ambito della convenzione di sovvenzione numero 755225 Progetto Cure CN Horizon 2020
Numero del registro di sperimentazione clinica dell'UE: 2017-000506-37
Link alla sperimentazione clinica dell'UE: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-000506-37/NL
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03466463
Link ClinicalTrial.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03466463?cond=Crigler-Najjar+Syndrome&rank=1
Link Good Clinical Pactise: https://ichgcp.net/it/clinical-trials-registry/NCT03466463
Dicembre 2018: primo paziente affetto dalla sindrome di Crigler-Najjar somministrato con il vettore di terapia genica nello studio CURE CN sponsorizzato da Genethon. Un secondo paziente è stato trattato durante il 2018. La terapia alle dosi considerate si è dimostrata ben tollerata. La riduzione della iperbilirubinemia nei 2 pazienti trattati è stata transiente.
Novembre 2020: Il primo paziente italiano affetto da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è stato sottoposto a trattamento di terapia genica presso l'Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo dall'equipe del Prof. Lorenzo D'Antiga. Il secondo paziente è stato sottoposto a terapia a Marzo 2021, un terzo a Giugno 2021, un quarto a Napoli ad Ottobre 2022.
Giugno 2021: gli incoraggianti risultati osservati nel corso della prima fase del trial clinico sono stati presentati dal Prof. D'Antiga al Congresso dell'associazione Europea per lo Studio del Fegato. In particolare, il trattamento è stato ben tollerato nei pazienti fino ad ora trattati. La somministrazione del vettore alla dose più alta ha comportato una significativa riduzione dei livelli di bilirubina non coniugata, permettendo alla prima paziente trattata di interrompere la fototerapia. Lo studio è tuttora in corso
Articolo su stampa: Trattate all'ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo tre pazienti affette dalla rara sindrome di Crigler Najjar.
ULTIMI AGGIORNAMENTI:
Ottobre 2021: Osservatorio Malattie Rare (OMAR): Le prime tre pazienti sono state trattate con successo all’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e non saranno più costrette a trascorrere la notte sotto le lampade a raggi ultravioletti
Agosto 2022: Puntata di Superquark su RAI 1 dedicata al protocollo di terapia genica per la sindrome di Crigler-Najjar (link Valseriana News)
Agosto 2023: Pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica New England Journal of Medicine i risultati dello studio clinicoper valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola infusione endovenosa di un vettore adeno-associato di serotipo che codifica UGT1A1 in 5 pazienti con sindrome di Crigler-Najjar in trattamento con fototerapia.
Link ad un articolo divulgativo pubblicato da Bergamo News
Titolo: Studio di valutazione clinica nella sindrome di Crigler-NajjarAcronimo: LUSTRO
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03078881
Scopo: studio prospettico pre-fase 1, non interventistico di valutazione clinica per valutare i soggetti con sindrome di Crigler-Najjar che richiedono fototerapia giornaliera, di età pari o superiore a 1 anno.
Sponsor: Audentes Therapeutics (Astellas)
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03078881
Link ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03078881
In questa prima fase, condotta nel 2017, sono stati analizzati identificati 3 pazienti per un successivo protocollo clinico
Scopo: studio clinico di fase 1/2, multi-nazionale, con dose crescente, per valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di un vettore virale adeno-associato che esprime il transgene UGT1A1 in soggetti con Crigler-Najjar di età ≥1 anno.
Sponsor: Audentes Therapeutics
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03223194
Link ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03223194
A febbraio 2018 il primo paziente affetto dalla sindrome di Crigler-Najjar ha ricevuto la somministrazione del vettore di terapia genica nello studio clinico VALENS sponsorizzato da Audentes. Successivamente il protocollo clinico è stato interrotto.
Trapianto di Fegato:
Al momento il trapianto di fegato rappresenta l'unica terapia risolutiva per pazienti Crigler-Najjar di tipo I. Tuttavia non bisogna dimenticare che oltre ai rischi connessi alla procedura chirurgica si aggiungono altri problemi quali la continua terapia immunosuppressiva che i pazienti devono seguire dopo il trapianto. Inoltre, nonostante lo sviluppo di nuove tecniche di trapianto e la sensibilizzazione in tema di donazione d'organi, il reperimento di un organo compatibile continua ad essere problematico.
Trapianto di Epatociti:
Questa tecnica, ancora in fase sperimentale, è stata recentemente ultilizzata in un numero limitato di pazienti affetti da sindrome Crigler-Najjar di tipo I, comportando un significativo livello di attivita' UGT1A1 con riduzione della durata giornaliera delle sedute di fototerapia. Il limite attuale di tale approccio terapeutico è rappresentato dalla limitata durata dell'efficacia del trattamento, dovuta al progressivo invecchiamento delle cellule trapiantate. Recentemente, si sta valutando la possibilita' di trapianto di precursori delle cellule epatiche. Per maggiori dettagli visitare il sito Promethera.
Plasmaferesi:
Viene soprattutto utilizzata per ridurre i livelli di iperbilirubinemia in fase acuta. Si basa sul fatto che la bilirubina nel sangue è associata con l'albumina plasmatica. Quindi la rimozione di albumina comporta anche la rimozione di bilirubina non coniugata. Al paziente viene estratto il sangue intero da una vena dell'avambraccio: il sangue viene immesso in un circuito sterile e mediante un processo di centrifugazione e filtrazione lo si fraziona, consentendo la raccolta del plasma, contenente l'albumina e la bilirubina ad essa associata. Le componenti cellulari del sangue vengono quindi ritrasfuse al paziente.
Stagno-mesoporfirina:
Come detto la bilirubina deriva dal processo di degradazione delle emoproteine, principalmente della emoglobina presente nei globuli rossi. In questo processo interviene un enzima chiamato eme ossigenasi. La Sn mesoporfirina (tin mesoporphyrin, stagno mesoporfirina, non in commercio in Italia), è un potente inibitore della eme-ossigenasi, che può quindi venir utilizzato per ridurre la sintesi di bilirubina. Il suo utilizzo in genere è limitato, accoppiato ad altri trattamenti, durante le crisi di iperbilirubinemia acuta.
Riduzione della circolazione entero-epatica:
Altri trattamenti quali la somministrazione di agar, di colestiramina, di carbone attivato, di calcio sono stati proposti al fine di ridurre la circolazione entero-epatica di bilirubina. L'efficacia di questi trattamenti, tuttavia, appare essere ridotta. Nel 2007 sono stati pubblicati i risultati di un trial clinico in cui a pazienti Crigler-Najjar è stato somministrato un farmaco anti-obesità noto come Orlistat. Tale trattamento ha avuto come effetto un incremento dell'escrezione fecale di grassi e bilirubina non coniugata, con concomitante riduzione dei livelli plasmatici di bilirubina non coniugata.
Ossidazione della bilirubina:
Ulteriori approcci terapeutici allo studio hanno come fine la degradazione della bilirubina tramite sua ossidazione ottenuta mediante somministrazione di bilirubina ossidasi-PEG o induzione del citocromo P450. Sebbene questi trattamenti abbiano dato risultati nei ratti Gunn la loro efficacia terapeutica in pazienti Crigler-Najjar è ancora da dimostrare.
Terapia Genica:
Lo scopo della terapia genica è quello di inserire del materiale genetico nelle cellule del paziente per curare o prevenire una malattia. L'inserimento del materiale genetico può avvenire utilizzando dei virus modificati, in cui ai geni virali è stato sostituito il gene che si vuole trasferire. A seconda della natura del virus si parla di vettori retrovirali, adeno-associati, adenovirali, lentivirali etc. Altre tecniche prevedono il trasferimento genico mediato da vettori non virali quali l'utilizzo di liposomi o l'iniezione diretta del materiale genetico. L'inserimento genico può avvenire iniettando il vettore direttamente nel paziente (in vivo) oppure in cellule prelevate dal paziente, coltivate in laboratorio, sottoposte a trasferimento genico e quindi ri-impiantate nel paziente (ex vivo).
La terapia genica rappresenta un potenziale approccio terapeutico per la sindrome di Crigler-Najjar. Si può infatti pensare di inserire il gene funzionale della UGT1A1 in alcune cellule di pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. E' ragionevole supporre che anche una relativamente modesta produzione di enzima attivo possa ridurre i livelli di iperbilirubinemia, riducendo, se non evitando, le sedute quotidiane di fototerapia. Questa prospettiva va però inquadrata in un futuro prossimo ma non immediato.
Aveva alimentato molte aspettative la messa a punto una nuova tecnica di trasferimento di materiale genetico chiamata chimeraplasty che è stata testata con successo anche nei ratti Gunn. Con questa tecnica non viene inserito una copia addizionale del gene mutato come nel caso della terapia genica "classica", ma delle molecole ibride formate da acidi nucleici DNA-RNA . Questo ibrido di DNA-RNA è in grado, mediante un processo non ancora completamente chiarito nei suoi dettagli molecolari, di correggere la mutazione presente nel gene della UGT1A1 del ratto Gunn, con riduzione dei livelli di iperbilirubinemia. Nei primi mesi del 2000 fu chiesta all'ente federativo statunitense competente l'autorizzazione a utilizzare questa tecnica in pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. Successivamente la compagnia detentrice del brevetto applicativo della tecnica era fallita. Inoltre negli anni successivi la tecnica stessa di trasferimento genico tramite chimeraplasty è stata pesantemente criticata dalla comunità scientifica e la sua efficacia è ancora tutta da essere dimostrata.
Allo stato attuale la terapia genica non ha ancora inequivocabilmente dimostrato le sue potenzialità cliniche e molto lavoro di ricerca è ancora necessario per una sua applicazione efficace e sicura. Diversi studi di terapia genica hanno utilizzato come malattia modello la sindrome di Crigler-Najjar, in virtu' della conoscenze gia' acquisite sulla genetica di questa sindrome e dell'esistenza di un modello animale ben caratterizzato. Alcuni studi hanno dimostrato che è possibile 'curare' esemplari di ratti Gunn con mediante trasferimento del gene umano per la UGT1A1, ma siamo ancora lontani da una diffusa applicazione clinica sull'uomo.
Protocolli clinici sperimentali di terapia genica
Due studi di trasferimento genico di UGT1A1 utilizzando vettori virali adeno-associati (AAV) sono in avanzata fase di sperimentazione, ed alcuni pazienti sono stati trattati nel corso del 2018.
- Titolo: Uno studio di fase I / II, in aperto, con escalation della dose per valutare la sicurezza e l'efficacia di un'iniezione endovenosa di GNT0003 (vettore virale associato ad adeno che esprime il transgene UGT1A1) in pazienti con sindrome di Crigler-Najjar grave che richiedono fototerapia.
Scopo: valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di una singola somministrazione endovenosa di vettore virale adeno associato che esprime il transgene UGT1A1 in pazienti con sindrome di Crigler-Najjar che richiedono fototerapia.
Sponsor: Genethon - Sviluppatore: Genethon e Spark Therapeutics
Sponsor: Questo progetto ha ricevuto fondi dal programma europeo di ricerca e innovazione Union Horizon 2020 nell'ambito della convenzione di sovvenzione numero 755225 Progetto Cure CN Horizon 2020
Numero del registro di sperimentazione clinica dell'UE: 2017-000506-37
Link alla sperimentazione clinica dell'UE: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-000506-37/NL
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03466463
Link ClinicalTrial.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03466463?cond=Crigler-Najjar+Syndrome&rank=1
Link Good Clinical Pactise: https://ichgcp.net/it/clinical-trials-registry/NCT03466463
Dicembre 2018: primo paziente affetto dalla sindrome di Crigler-Najjar somministrato con il vettore di terapia genica nello studio CURE CN sponsorizzato da Genethon. Un secondo paziente è stato trattato durante il 2018. La terapia alle dosi considerate si è dimostrata ben tollerata. La riduzione della iperbilirubinemia nei 2 pazienti trattati è stata transiente.
Novembre 2020: Il primo paziente italiano affetto da sindrome di Crigler-Najjar di tipo I è stato sottoposto a trattamento di terapia genica presso l'Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo dall'equipe del Prof. Lorenzo D'Antiga. Il secondo paziente è stato sottoposto a terapia a Marzo 2021, un terzo a Giugno 2021, un quarto a Napoli ad Ottobre 2022.
Giugno 2021: gli incoraggianti risultati osservati nel corso della prima fase del trial clinico sono stati presentati dal Prof. D'Antiga al Congresso dell'associazione Europea per lo Studio del Fegato. In particolare, il trattamento è stato ben tollerato nei pazienti fino ad ora trattati. La somministrazione del vettore alla dose più alta ha comportato una significativa riduzione dei livelli di bilirubina non coniugata, permettendo alla prima paziente trattata di interrompere la fototerapia. Lo studio è tuttora in corso
Articolo su stampa: Trattate all'ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo tre pazienti affette dalla rara sindrome di Crigler Najjar.
ULTIMI AGGIORNAMENTI:
Ottobre 2021: Osservatorio Malattie Rare (OMAR): Le prime tre pazienti sono state trattate con successo all’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e non saranno più costrette a trascorrere la notte sotto le lampade a raggi ultravioletti
Agosto 2022: Puntata di Superquark su RAI 1 dedicata al protocollo di terapia genica per la sindrome di Crigler-Najjar (link Valseriana News)
Agosto 2023: Pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica New England Journal of Medicine i risultati dello studio clinicoper valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola infusione endovenosa di un vettore adeno-associato di serotipo che codifica UGT1A1 in 5 pazienti con sindrome di Crigler-Najjar in trattamento con fototerapia.
Link ad un articolo divulgativo pubblicato da Bergamo News
Titolo: Studio di valutazione clinica nella sindrome di Crigler-NajjarAcronimo: LUSTRO
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03078881
Scopo: studio prospettico pre-fase 1, non interventistico di valutazione clinica per valutare i soggetti con sindrome di Crigler-Najjar che richiedono fototerapia giornaliera, di età pari o superiore a 1 anno.
Sponsor: Audentes Therapeutics (Astellas)
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03078881
Link ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03078881
In questa prima fase, condotta nel 2017, sono stati analizzati identificati 3 pazienti per un successivo protocollo clinico
- Titolo: Gene Transfer Clinical Study in Crigler-Najjar Syndrome (VALENS)
Scopo: studio clinico di fase 1/2, multi-nazionale, con dose crescente, per valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di un vettore virale adeno-associato che esprime il transgene UGT1A1 in soggetti con Crigler-Najjar di età ≥1 anno.
Sponsor: Audentes Therapeutics
Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03223194
Link ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03223194
A febbraio 2018 il primo paziente affetto dalla sindrome di Crigler-Najjar ha ricevuto la somministrazione del vettore di terapia genica nello studio clinico VALENS sponsorizzato da Audentes. Successivamente il protocollo clinico è stato interrotto.
Bilirubina
La bilirubina è il prodotto della degradazione del gruppo eme (presente nell'emoglobina) prevalentemente derivato dalla normale sostituzione dei globuli rossi.
Esistono due forme di bilirubina con caratteristiche definite: la bilirubina indiretta e la bilirubina diretta.
La somma del valore di bilirubina diretta (coniugata) e di quello di bilirubina indiretta (non coniugata) è detto bilirubina totale.
Nei pazienti Crigler-Najjar di tipo I come conseguenza della assenza dell'attività dell'enzima UGT1A1 (che è l'enzima epatico necessario per la conversione di bilirubina non coniugata a bilirubina coniugata) i valori di bilirubina indiretta sono molto alti (oltre 20 mg/dL) mentre la bilirubina diretta è assente (o con valori molto bassi).
LA TOSSICITA' DELLA BILIRUBINA ED IL SUO TRATTAMENTO:
Fino a poco tempo fa si è data importanza solo alla tossicità acuta della bilirubina, mentre negli ultimi anni si sono resi evidenti anche quadri di possibile tossicità cronica della bilirubina.
Tossicita' Acuta:
Una terapia regolare (fototerapia, fenobarbitale, colestiramina, calcio fosfato) permette in genere ai pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di mantenere livelli ematici abbastanza stabili di bilirubina. Tuttavia un picco elevato di bilirubina può sempre insorgere per cause diverse, e non esiste un livello certo oltre il quale inizia la tossicità della bilirubina: è comunque opinione condivisa che il rischio di tossicità acuta diventi massimo quando i livelli superano 500 micromoli/L (cioè circa 30 mg/dL), soprattutto se gli aumenti sono rapidi o vi sono situazioni complicanti. Poiché, poi, segni di tossicità cronica si possono avere con valori tra 300 e 500 micromoli/L ( cioè tra 17,5 e 30 mg/dL) si deve cercare di mantenere livelli di bilirubina di 200-300 micromoli/L (cioè 12-18 mg/dL).
Nella esperienza del dott. Morton (Clinic for Special Children, Strasburg, Pennsylvania, USA) il rischio di encefalopatia acuta da bilirubina è in genere associato ad un incremento del rapporto molare tra bilirubina e albumina (bili/alb) che diviene >1, mentre il suo valore ideale è <0,6.
Conversioni dei valori:
se valore in µmol/L: moltiplicare per 0,0585 = valore in mg/dL
es: bili 30 mg/dL 30x17,1 = 513 µmol/L
ricorda che 1 gr/dL corrisponde a 10 gr/L
se valore in µmol/l: moltiplicare per 0,00657 = valore in gr/dL
es: albumina 3 gr/dL 3x152 = 456 µmol/l
Formula per calcolare il rapporto molare bilirubina e albumina.Correlazione tra il valore del rapporto molare bilirubina e albumina e rischio di encefalopatia 
Quindi nel nostro esempio il paziente con bilirubina di 30 mg ed albumina di 3 gr/dL avrebbe un rapporto molare bili/alb di 513/456, cioè di 1,12 ben superiore allo 0,6 che dovrebbe essere il limite massimo ideale e superiore al valore di 1 oltre il quale è molto probabile la tossicità da bilirubina.
Calcolo del rapporto molare bilirubina/albumina. Inserisci i valori di bilirubina ed albumina espressi in µmol/L, e clicca su "Rapporto Bili/Alb".
(Questo paziente deve fare fototerapia per 24 ore, ricevere subito albumina per via endovenosa, stare in ospedale per verificare rapidamente il calo del rapporto bili/alb oppure ricorrere alla exanguinotrasfusione).
Nota: i valori di conversione sono tratti da The European Journal of Pediatrics, Strauss et al. 2006)
Cause di aumento della bilirubina possono essere:
Di fronte ad un incremento rapido dell’ittero occorre quindi:
Dosare bilirubina ed albumina e calcolare il loro rapporto: se la bilirubina cresce rapidamente e/o la albumina cala, in ogni caso se il rapporto bili/alb sale superando il valore di 0,6 e raggiunge 1:
Tossicita' Cronica:
I sintomi si manifestano in genere quando i valori di bilirubina si mantengono tra 17,5 e 30 mg/dL, ma possono insorgere anche per valori inferiori (es: 15 mg/dL) e con rapporto bili/alb <0,5.
Essi consistono in:
Peraltro la comparsa di sintomi di tossicità cronica in un paziente precedentemente asintomatico può indicare un trend in rialzo dei valori della bilirubina e richiedere per tale motivo controlli più frequenti dei valori ematici della stessa.
Anche i valori in genere lievemente aumentati delle transaminasi epatiche (SGOT, SGPT) indicano l’effetto tossico della bilirubina sul fegato stesso, mentre la bile soprasatura di bilirubina facilita la formazione di calcoli della colecisti. Essi possono a loro volta ostacolare l’efflusso della bile e favorire una temibile complicanza infettiva: la colecistite acuta. Tale patologia può mettere a rischio la vita stessa dei pazienti con CN.
Tra i pazienti americani ed olandesi in fototerapia i calcoli della colecisti sono stati ritrovati in oltre il 50% dei casi, e molti di questi pazienti sono stati sottoposti a colecistectomia (asportazione della colecisti) in laparoscopia. Una tale frequenza di calcolosi non è mai stata riscontrata nei pazienti latini (francesi ed italiani).
Per ridurre il rischio di formazione dei calcoli si usa somministrare una dose serale di acido ursodesossicolico (Deursil, Ursacol) di 20-30 mg/kg die. Prima di iniziare tale terapia è opportuno verificare con una semplice ecografia la presenza o meno di calcoli della colecisti.
La Terapia Cronica
Viene effettuata durante la notte (ed in caso di necessità anche durante il giorno): le lampade reperibili in Italia sono lampade Philips F20, F40 Special Blue.
La loro durata oscilla attorno alle 1500 ore, dopodiché la loro efficienza si riduce.
Recentemente sono state sviluppate anche lampade che utilizzano LED (light emitting diode) come sorgente luminosa. I LED utilizzati per fototerapia hanno il vantaggio di avere un picco di emissione piu' ristretto rispetto ai tubi fluorescenti, intorno a 450-470 nm, prossimo al picco di assorbimento della bilirubina. Inoltre rispetto alle lampade a tubi fluorescenti quelle a LED danno vantaggi in termini di costo, praticità, durata, costanza nell'efficacia, ridotto consumo energetico, ridotta produzione di calore. Tutte caratteristiche che inducono a credere che nel corso di qualche tempo le lampade a LED soppianteranno quelle a tubi fluorescenti.
Non vi sono sostanziali controindicazioni al loro uso, anche se in pazienti di alcuni Paesi è stato segnalato lo sviluppo di fotodermatiti.
Purtroppo l'efficacia della fototerapia si riduce con il crescere dell’età, a causa dell’ispessimento della cute, della sua pigmentazione e di probabili variazioni post puberali di natura ormonale.
Esiste poi il problema della minore accettazione, a certe età, dei limiti imposti da tale terapia.
La luce agisce trasformando parte della bilirubina in composti chimici (fotoisomeri) solubili in acqua e quindi eliminabili dall’organismo attraverso vie alternative.
La sua efficacia può essere aumentata da alcuni farmaci che sequestrano bilirubina nel lume intestinale, impedendone il riassorbimento ed il ritorno nel circolo sanguigno, favorendone la eliminazione con le feci. Tali farmaci sono:
- colestiramina: (Questran, Colestrol): si somministrano 3-18 gr./die. Il suo uso richiede controlli periodici (2/anno) delle prove di coagulazione ed eventuale supplementazione di vitamina K. Recentemente la Colestiramina viene prodotta dallo Stablimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze, nell'ambito di un accordo per la produzione di farmaci per malattie rare tra le Forze Armata, il Ministero della Salute e l'Associazione Crigler-Najjar Italia (CI AMI Onlus)
- carbone attivo: in realtà non vi sono esperienze di un suo uso cronico
- calcio fosfato e calcio carbonato in miscela (2,5 mmol/kg, max 100 mmol/die). In Italia tale prodotto non è in commercio già pronto ma deve essere preparato da una farmacia (in genere ospedaliera). I prodotti base con cui si ottiene la miscela sono:
- CaHPO4 2H2O: casa produttrice Carlo Erba Cod. 330307
- CaCO3: casa produttrice Merck Cod. 102066
Controlli periodici di calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina sono opportuni. Esiste un potenziale rischio di calcolosi delle vie urinarie.
Il fenobarbitale non è attivo nel CN tipo I (l’enzima è completamente assente).
La risposta al fenobarbitale, ricordiamo, è un criterio clinico importante per la diagnosi differenziale tra tipo I e tipo II: nel tipo II l’inizio di tale terapia comporta una riduzione della bilirubina di almeno il 20% rispetto ai livelli di partenza.
Tuttavia l’uso cronico del farmaco non è privo di inconvenienti ed alcuni pazienti vengono trattati con fototerapia. Questa può peraltro essere necessaria, poiché alcuni CN tipo II hanno comunque livelli di bilirubina analoghi ai CN tipo I e possono, come questi, andare incontro a picchi iperbilirubinemici.
Esistono due forme di bilirubina con caratteristiche definite: la bilirubina indiretta e la bilirubina diretta.
| Bilirubina Indiretta (Non coniugata) | Bilirubina Diretta (Coniugata) |
| Anche detta: bilirubina insolubile, pre epatica | Anche detta: post epatica |
| Valori plasmatici di riferimento: 0.2 - 0.9 mg/dL | Valori plasmatici di riferimento: 0.1 - 0.2 mg/dL |
| Deriva dal catabolismo del gruppo eme presente prevalentemente nell’emoglobina | E’ il prodotto del metabolismo della bilirubina che avviene nel fegato |
| Idrofobica | Idrosolubile |
| Deve essere coniugata nel fegato prima di essere escreta | Pronta per essere escreta nella bile |
| Nel plasma prevalentemente associata all’albumina | Solo una piccola parte presente nel plasma |
| Non è presente nelle urine | Può essere presente nelle urine se la concentrazione nel plasma supera i 3–4 mg/dL |
| Può essere misurata solo indirettamente, sottraendo al valore di bilirubina totale quello di bilirubina diretta | Può essere misurata direttamente |
La somma del valore di bilirubina diretta (coniugata) e di quello di bilirubina indiretta (non coniugata) è detto bilirubina totale.
Nei pazienti Crigler-Najjar di tipo I come conseguenza della assenza dell'attività dell'enzima UGT1A1 (che è l'enzima epatico necessario per la conversione di bilirubina non coniugata a bilirubina coniugata) i valori di bilirubina indiretta sono molto alti (oltre 20 mg/dL) mentre la bilirubina diretta è assente (o con valori molto bassi).
LA TOSSICITA' DELLA BILIRUBINA ED IL SUO TRATTAMENTO:Fino a poco tempo fa si è data importanza solo alla tossicità acuta della bilirubina, mentre negli ultimi anni si sono resi evidenti anche quadri di possibile tossicità cronica della bilirubina.
Tossicita' Acuta:
Una terapia regolare (fototerapia, fenobarbitale, colestiramina, calcio fosfato) permette in genere ai pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar di mantenere livelli ematici abbastanza stabili di bilirubina. Tuttavia un picco elevato di bilirubina può sempre insorgere per cause diverse, e non esiste un livello certo oltre il quale inizia la tossicità della bilirubina: è comunque opinione condivisa che il rischio di tossicità acuta diventi massimo quando i livelli superano 500 micromoli/L (cioè circa 30 mg/dL), soprattutto se gli aumenti sono rapidi o vi sono situazioni complicanti. Poiché, poi, segni di tossicità cronica si possono avere con valori tra 300 e 500 micromoli/L ( cioè tra 17,5 e 30 mg/dL) si deve cercare di mantenere livelli di bilirubina di 200-300 micromoli/L (cioè 12-18 mg/dL).
Nella esperienza del dott. Morton (Clinic for Special Children, Strasburg, Pennsylvania, USA) il rischio di encefalopatia acuta da bilirubina è in genere associato ad un incremento del rapporto molare tra bilirubina e albumina (bili/alb) che diviene >1, mentre il suo valore ideale è <0,6.
Conversioni dei valori:
- Bilirubina:
se valore in µmol/L: moltiplicare per 0,0585 = valore in mg/dL
es: bili 30 mg/dL 30x17,1 = 513 µmol/L
- Albumina:
ricorda che 1 gr/dL corrisponde a 10 gr/L
se valore in µmol/l: moltiplicare per 0,00657 = valore in gr/dL
es: albumina 3 gr/dL 3x152 = 456 µmol/l
- Rapporto molare bilirubina/albumina:
Formula per calcolare il rapporto molare bilirubina e albumina.Correlazione tra il valore del rapporto molare bilirubina e albumina e rischio di encefalopatia Quindi nel nostro esempio il paziente con bilirubina di 30 mg ed albumina di 3 gr/dL avrebbe un rapporto molare bili/alb di 513/456, cioè di 1,12 ben superiore allo 0,6 che dovrebbe essere il limite massimo ideale e superiore al valore di 1 oltre il quale è molto probabile la tossicità da bilirubina.
Calcolo del rapporto molare bilirubina/albumina. Inserisci i valori di bilirubina ed albumina espressi in µmol/L, e clicca su "Rapporto Bili/Alb".
(Questo paziente deve fare fototerapia per 24 ore, ricevere subito albumina per via endovenosa, stare in ospedale per verificare rapidamente il calo del rapporto bili/alb oppure ricorrere alla exanguinotrasfusione).
Nota: i valori di conversione sono tratti da The European Journal of Pediatrics, Strauss et al. 2006)
Cause di aumento della bilirubina possono essere:
- Comuni infezioni intercorrenti
- Infezioni del fegato (epatiti in senso generale)
- Ostruzione dei dotti biliari e colestasi
- Traumi
- Disidratazione
- Stitichezza
- Malnutrizione
- Enteropatia proteino-disperdente
- Sepsi (infezioni gravi generalizzate)
- Ustioni
- Traumi da schiacciamento
- Prematurità
Di fronte ad un incremento rapido dell’ittero occorre quindi:
Dosare bilirubina ed albumina e calcolare il loro rapporto: se la bilirubina cresce rapidamente e/o la albumina cala, in ogni caso se il rapporto bili/alb sale superando il valore di 0,6 e raggiunge 1:
- Se si tratta di paziente già in fototerapia, incrementare la durata della fototerapia a 24 ore al giorno; se si tratta di un CN tipo 2 che non faceva fototerapia (ma solo fenobarbitale) iniziare immediatamente la fototerapia.2. Somministrare albumina per via venosa alla dose di 1-2 gr/kg. Ripetere eventualmente la somministrazione finchè il valore del rapporto bili/alb non tende a ritornare a 0,6
- In caso si intervenga troppo tardi o qualora compaiano sintomi neurologici (torpore, sonnolenza, alterazioni del ritmo sonno-veglia, disturbi dell’equilibrio con dismetria ed atassia, disturbi del linguaggio, scrittura alterata, crisi convulsive) intervenire con plasmaferesi, realizzabile presso qualsiasi Centro Trasfusionale: essa verrà realizzata, in genere, con infusione di albumina (o plasma) e soluzione fisiologica al posto di una quota di sangue che verrà asportata dalla circolazione per rimuovere bilirubina.
Tossicita' Cronica:
I sintomi si manifestano in genere quando i valori di bilirubina si mantengono tra 17,5 e 30 mg/dL, ma possono insorgere anche per valori inferiori (es: 15 mg/dL) e con rapporto bili/alb <0,5.
Essi consistono in:
- recupero lento della fatica muscolare dopo attività fisica
- difficoltà a concentrarsi
- astenia (cioè senso di stanchezza) cronica
- sonnolenza eccessiva
- difficoltà di scrittura
- disfunzioni cognitive
Peraltro la comparsa di sintomi di tossicità cronica in un paziente precedentemente asintomatico può indicare un trend in rialzo dei valori della bilirubina e richiedere per tale motivo controlli più frequenti dei valori ematici della stessa.
Anche i valori in genere lievemente aumentati delle transaminasi epatiche (SGOT, SGPT) indicano l’effetto tossico della bilirubina sul fegato stesso, mentre la bile soprasatura di bilirubina facilita la formazione di calcoli della colecisti. Essi possono a loro volta ostacolare l’efflusso della bile e favorire una temibile complicanza infettiva: la colecistite acuta. Tale patologia può mettere a rischio la vita stessa dei pazienti con CN.
Tra i pazienti americani ed olandesi in fototerapia i calcoli della colecisti sono stati ritrovati in oltre il 50% dei casi, e molti di questi pazienti sono stati sottoposti a colecistectomia (asportazione della colecisti) in laparoscopia. Una tale frequenza di calcolosi non è mai stata riscontrata nei pazienti latini (francesi ed italiani).
Per ridurre il rischio di formazione dei calcoli si usa somministrare una dose serale di acido ursodesossicolico (Deursil, Ursacol) di 20-30 mg/kg die. Prima di iniziare tale terapia è opportuno verificare con una semplice ecografia la presenza o meno di calcoli della colecisti.
La Terapia Cronica
- Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I:
Viene effettuata durante la notte (ed in caso di necessità anche durante il giorno): le lampade reperibili in Italia sono lampade Philips F20, F40 Special Blue.
La loro durata oscilla attorno alle 1500 ore, dopodiché la loro efficienza si riduce.
Recentemente sono state sviluppate anche lampade che utilizzano LED (light emitting diode) come sorgente luminosa. I LED utilizzati per fototerapia hanno il vantaggio di avere un picco di emissione piu' ristretto rispetto ai tubi fluorescenti, intorno a 450-470 nm, prossimo al picco di assorbimento della bilirubina. Inoltre rispetto alle lampade a tubi fluorescenti quelle a LED danno vantaggi in termini di costo, praticità, durata, costanza nell'efficacia, ridotto consumo energetico, ridotta produzione di calore. Tutte caratteristiche che inducono a credere che nel corso di qualche tempo le lampade a LED soppianteranno quelle a tubi fluorescenti.
Non vi sono sostanziali controindicazioni al loro uso, anche se in pazienti di alcuni Paesi è stato segnalato lo sviluppo di fotodermatiti.
Purtroppo l'efficacia della fototerapia si riduce con il crescere dell’età, a causa dell’ispessimento della cute, della sua pigmentazione e di probabili variazioni post puberali di natura ormonale.
Esiste poi il problema della minore accettazione, a certe età, dei limiti imposti da tale terapia.
La luce agisce trasformando parte della bilirubina in composti chimici (fotoisomeri) solubili in acqua e quindi eliminabili dall’organismo attraverso vie alternative.
La sua efficacia può essere aumentata da alcuni farmaci che sequestrano bilirubina nel lume intestinale, impedendone il riassorbimento ed il ritorno nel circolo sanguigno, favorendone la eliminazione con le feci. Tali farmaci sono:
- colestiramina: (Questran, Colestrol): si somministrano 3-18 gr./die. Il suo uso richiede controlli periodici (2/anno) delle prove di coagulazione ed eventuale supplementazione di vitamina K. Recentemente la Colestiramina viene prodotta dallo Stablimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze, nell'ambito di un accordo per la produzione di farmaci per malattie rare tra le Forze Armata, il Ministero della Salute e l'Associazione Crigler-Najjar Italia (CI AMI Onlus)
- carbone attivo: in realtà non vi sono esperienze di un suo uso cronico
- calcio fosfato e calcio carbonato in miscela (2,5 mmol/kg, max 100 mmol/die). In Italia tale prodotto non è in commercio già pronto ma deve essere preparato da una farmacia (in genere ospedaliera). I prodotti base con cui si ottiene la miscela sono:
- CaHPO4 2H2O: casa produttrice Carlo Erba Cod. 330307
- CaCO3: casa produttrice Merck Cod. 102066
Controlli periodici di calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina sono opportuni. Esiste un potenziale rischio di calcolosi delle vie urinarie.
Il fenobarbitale non è attivo nel CN tipo I (l’enzima è completamente assente).
- Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II:
La risposta al fenobarbitale, ricordiamo, è un criterio clinico importante per la diagnosi differenziale tra tipo I e tipo II: nel tipo II l’inizio di tale terapia comporta una riduzione della bilirubina di almeno il 20% rispetto ai livelli di partenza.
Tuttavia l’uso cronico del farmaco non è privo di inconvenienti ed alcuni pazienti vengono trattati con fototerapia. Questa può peraltro essere necessaria, poiché alcuni CN tipo II hanno comunque livelli di bilirubina analoghi ai CN tipo I e possono, come questi, andare incontro a picchi iperbilirubinemici.
Controlli periodici
- dosaggio bilirubina totale e frazionata
- enzimi epatici: (AST - aspartatoaminotransferasi (noto anche come GOT - glutammico ossalacetico transaminasi); ALT -alaninaminotransferasi (nota anche come GPT - glutammico piruvato transferasi); g-GT - gamma-glutamiltranspeptidasi; fosfatasi alcalina. Un modesto incremento di GOT e GPT è abbastanza frequente e dipende dalla bilirubina in eccesso
- dosaggio albumina
- emocromo completo
farmaci CHE POSSONO INTERFERIRE CON I LIVELLI DI BILIRUBINA
Alcuni farmaci possono, direttamente od indirettamente, interferire con i livelli di bilirubina non coniugata. La seguente tabella vuole solo essere indicativa ed ha il solo scopo di ricordare di consultare il proprio medico o farmacista prima di assumere un qualunque farmaco per stabilire se sia adatto alla vostra condizione. In particolare alcuni farmaci sono in grado di competere per il sito di legame che la bilirubina effettua con l'albumina, andando quindi a modificare il rapporto molare bili/alb (vedi qui per maggiori informazioni sul rapporto molare bili/alb). Il complesso albumina-bilirubina non è in grado di passare la barriera ematoencefalica. Se, invece, la bilirubina non è associata all'albumina è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica. Quindi una riduzione della bilirubina associata all'albumina ed il conseguente aumento di bilirubina non coniugata libera, ha come risultato un incremento di rischio di sviluppare kernicterus. E' possibile trovare una lista dei farmaci (presenti sul mercato Statunitense) che potenzialmente possono interferire nel legame bilirubina-albumina in Strauss et al., 2006
Schema dell'azione di farmaci (drug) che, legando l'albumina (alb), possono spiazzare la bilirubina (br) aumentando di conseguenza i livelli di bilirubina libera nel sangue. (tratto da Strauss et al. 2006)
Schema dell'azione di farmaci (drug) che, legando l'albumina (alb), possono spiazzare la bilirubina (br) aumentando di conseguenza i livelli di bilirubina libera nel sangue. (tratto da Strauss et al. 2006) Gravidanza e sindrome di Crigler-najjar
L'esatta prevalenza della malattia di Crigler-Najjar non è nota. Si stima che sia inferiore a 1 caso per 1 milione di nati vivi. In alcune popolazioni (ad esempio negli Amish e nei Mennoniti) la prevalenza è maggiore.
La frequenza del gene mutato per i disturbi autosomici recessivi viene stimata calcolando la radice quadrata della frequenza della malattia. Considerando che la malattia di Crigler-Najjar si verifica in 1 su 1,000000, la frequenza del gene alterato è 1: 1000. Pertanto, la frequenza di persone non affette portatrici del gene UGT1A1 mutato (definito come portatore o eterozigote) è 1: 500, poiché abbiamo due copie di ciascun gene autosomico. I portatori di una mutazione nel gene della sindrome di Crigler-Najjar hanno circa la metà dell'attività enzimatica UGT1A1 di un adulto normale. Nonostante ciò, poiché insieme alla copia mutata hanno una copia del gene "corretto", non hanno conseguenze significative sui livelli di bilirubina.
Con i test genetici è possibile determinare se una persona ha una mutazione nel gene UGT1A1.
Un paziente Crigler-Najjar (omozigote) ha due genitori che non sono affetti ma ogni genitore porta una copia alterata (mutata) del gene UGT1A1 insieme a una copia "corretta" del gene (eterozigote).
Il rischio per due eterozigoti (portatori) di avere un figlio affetto è del 25%, 1 su 4, per ogni gravidanza. In questo caso il bambino prende la copia mutata del gene da ogni genitore. Allo stesso modo, ci sono 3 probabilità su 4 (75%) che ogni bambino non sia colpito dalla malattia.
I maschi e le femmine corrono lo stesso rischio di essere affetti dalla sindrome di Crigler-Najjar.
Prima dell'uso della fototerapia come opzione terapeutica, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I era fatale durante l'infanzia. Al giorno d'oggi, i pazienti che si sottopongono a questo tipo di trattamento possono raggiungere l'età adulta e, se seguiti da un monitoraggio medico costante, i pazienti Crigler-Najjar possono dare alla luce bambini sani.
Il rischio che un paziente di Crigler-Najjar (omozigote) abbia un bambino con una persona non affetta (non portatrice) di avere un bambino affetto dalla malattia è dello 0%. Tutti i bambini saranno portatori (eterozigoti) con una copia del gene mutato e una copia del gene corretto.
Come detto sopra, nella popolazione generale (cioè in assenza di una storia familiare di sindrome di Crigler-Najjar) la possibilità per una persona non affetta di avere una mutazione nel gene UGT1A1 (in altre parole di essere un portatore della malattia) è 1: 500. Il rischio che un paziente Crigler-Najjar (omozigote) abbia un bambino con una persona portatrice non affetta (eterozigote) di avere un bambino affetto dalla malattia è del 50%, per ogni figlio che ha. C'è un restante 50% di possibilità che i bambini siano portatori non affetti.
È stato riportato che ratti Gunn femmine iperbilirubinemiche (il modello animale della sindrome di Crigler-Najjar) hanno una fertilità ridotta (Davis D.R., Yeary R.A. Fertilità alterata nella femmina itterica Gunn rat. Lab Anim Sci. 1979; 29: 739-43). Non sono disponibili dati sulla fertilità dei pazienti con Crigler-Najjar.
Di seguito vengono forniti collegamenti a diversi articoli (in lingua inglese) che trattano casi clinici relativi a pazienti affette da sindrome di Crigler-Najjar durante la gravidanza.
Queste informazioni non intendono sostituire una consulenza medica.
In caso di gravidanza in presenza di una diagnosi di sindrome di Crigler-Najjar o di una storia familiare con parenti affetti da sindrome di Crigler-Najjar è sempre consigliabile chiedere una consulenza genetica.
La frequenza del gene mutato per i disturbi autosomici recessivi viene stimata calcolando la radice quadrata della frequenza della malattia. Considerando che la malattia di Crigler-Najjar si verifica in 1 su 1,000000, la frequenza del gene alterato è 1: 1000. Pertanto, la frequenza di persone non affette portatrici del gene UGT1A1 mutato (definito come portatore o eterozigote) è 1: 500, poiché abbiamo due copie di ciascun gene autosomico. I portatori di una mutazione nel gene della sindrome di Crigler-Najjar hanno circa la metà dell'attività enzimatica UGT1A1 di un adulto normale. Nonostante ciò, poiché insieme alla copia mutata hanno una copia del gene "corretto", non hanno conseguenze significative sui livelli di bilirubina.
Con i test genetici è possibile determinare se una persona ha una mutazione nel gene UGT1A1.
Un paziente Crigler-Najjar (omozigote) ha due genitori che non sono affetti ma ogni genitore porta una copia alterata (mutata) del gene UGT1A1 insieme a una copia "corretta" del gene (eterozigote).
Il rischio per due eterozigoti (portatori) di avere un figlio affetto è del 25%, 1 su 4, per ogni gravidanza. In questo caso il bambino prende la copia mutata del gene da ogni genitore. Allo stesso modo, ci sono 3 probabilità su 4 (75%) che ogni bambino non sia colpito dalla malattia.
I maschi e le femmine corrono lo stesso rischio di essere affetti dalla sindrome di Crigler-Najjar.
Prima dell'uso della fototerapia come opzione terapeutica, la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I era fatale durante l'infanzia. Al giorno d'oggi, i pazienti che si sottopongono a questo tipo di trattamento possono raggiungere l'età adulta e, se seguiti da un monitoraggio medico costante, i pazienti Crigler-Najjar possono dare alla luce bambini sani.Il rischio che un paziente di Crigler-Najjar (omozigote) abbia un bambino con una persona non affetta (non portatrice) di avere un bambino affetto dalla malattia è dello 0%. Tutti i bambini saranno portatori (eterozigoti) con una copia del gene mutato e una copia del gene corretto.
Come detto sopra, nella popolazione generale (cioè in assenza di una storia familiare di sindrome di Crigler-Najjar) la possibilità per una persona non affetta di avere una mutazione nel gene UGT1A1 (in altre parole di essere un portatore della malattia) è 1: 500. Il rischio che un paziente Crigler-Najjar (omozigote) abbia un bambino con una persona portatrice non affetta (eterozigote) di avere un bambino affetto dalla malattia è del 50%, per ogni figlio che ha. C'è un restante 50% di possibilità che i bambini siano portatori non affetti.È stato riportato che ratti Gunn femmine iperbilirubinemiche (il modello animale della sindrome di Crigler-Najjar) hanno una fertilità ridotta (Davis D.R., Yeary R.A. Fertilità alterata nella femmina itterica Gunn rat. Lab Anim Sci. 1979; 29: 739-43). Non sono disponibili dati sulla fertilità dei pazienti con Crigler-Najjar.
Di seguito vengono forniti collegamenti a diversi articoli (in lingua inglese) che trattano casi clinici relativi a pazienti affette da sindrome di Crigler-Najjar durante la gravidanza.
- Chaubal et al. Management of pregnancy in Crigler Najjar syndrome type 2. World J Hepatol 2016; 8(11): 530-532
- Chaudhary et al. A rare case of Crigler-Najjar syndrome type II with pregnancy. Int J of Reprod Contracept Obstet Gynecol 2014; 3(1): 261-262
- Wilson et al. Recommendations for pregnancies in patients with Crigler-Najjar Syndrome. JIMD Rep. 2013; 7: 59–62.
- Passuello et al. Pregnancy outcome in maternal Crigler-Najjar Syndrome Type II: a case report and systematic review of the literature. Fetal Diagnosis and Therapy, 2009;26:121–126
- Arora N, Choudhary S. Pregnancy with Crigler-Najjar syndrome type II. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2009; 29: 242-244.
- Hannam S, Moriaty P, O’Reilly H, Craig JS, Heneghan MA, Baker A and Dhawan A. Normal neurological outcome in two infants treated with exchange transfusions born to mothers with Crigler-Najjar Type 1 disorder. European Journal of Pediatrics. 2008; 16: 427-429.
- Gajdos V, Petit F, Trioche P, Mollet-Boudjemline A, Chauveaud A, Myara A, Trivin F, Francoual J, Labrune P. Successful pregnancy in a Crigler-Najjar type I patient treated by phototherapy and semimonthly albumin infusions. Gastroenterology. 2006; 131: 921-924.
- Pinkee S, Renu A, Bharati M. Crigler Najjar syndrome with pregnancy. J. Obstet. Gynaecol. India. 2005; 55: 270-271.
- Holstein A, Plaschke A, Lohse P, Egberts EH. Successful photo-and phenobarbital therapy during pregnancy in a woman with Crigler-Najjar syndrome type II. Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 1124-1126.
- Ito T, Katagiri C, Ikeno S, Takahashi H, Nagata N, Terakawa N. Phenobarbital following phototherapy for Crigler-Najjar syndrome type II with good fetal outcome: a case report. J Obstet Gynaecol Res. 2001; 27: 33-35.
- Smith JF, Jr., Baker JM. Crigler-Najjar disease in pregnancy. Obstet Gynecol. 1994; 84: 670-672.
- Taylor WG, Walkinshaw SA, Farquharson RG, Fisken RA, Gilmore IT. Pregnancy in Crigler-Najjar syndrome. Case report. Br J Obstet Gynaecol. 1991; 98: 1290-1291.
Queste informazioni non intendono sostituire una consulenza medica.
In caso di gravidanza in presenza di una diagnosi di sindrome di Crigler-Najjar o di una storia familiare con parenti affetti da sindrome di Crigler-Najjar è sempre consigliabile chiedere una consulenza genetica.
Modelli animali della malattia: il ratto Gunn
Un modello animale per la sindrome di Crigler-Najjar è rappresentato dal ratto Gunn. In questo ceppo di ratti è presente una mutazione nel corrispettivo gene per la UGT1A1, con effetti fisiologici del tutto simili a quelli riscontrati nei pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar. Nel 1934 Charles Kenneth Gunn, presso i laboratori Connaught di Toronto, Canada, notò la presenza di animali itterici nella colonia di ratti Wistar. La malattia, sorta spontaneamente, era ereditata in maniera autosomica recessiva. L'esistenza di questo tipo di ratto venne descritta nel 1938, molto prima della della sindrome di Crigler-Najjar, descritta da John Fielding Crigler e Victor Assad Najjar nel 1952. Solo successivamente l'analisi molecolare permise di correlare il fenotipo osservato nel ratto Gunn alla sindrome di Crigler-Najjar. 
Ratto Gunn
Questo modello animale ha contribuito notevolmente allo studio della patofisiologia e a possibili approcci terapeutici per la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. Questo tipo di ratti è commercialmente disponibile negli Stati Uniti presso la ditta Harlan. In Giappone un analogo ceppo di ratti è disponibile da Japan SLC Inc..
Recentemente, mediante tecniche di manipolazione genetica, è stato sviluppato un topo "knock-out" (topo Ugt1-/-). In questo modello animale il locus genico UGT1 è stato reso non funzionale. Nei topi Ugt1-/- i livelli di bilirubina non coniugata sono molto alti. Tali animali generalmente muoiono entro 2 settimane dalla nascita.
E' possibile identificare topolini Ugt1-/- dal colore giallognolo della loro cute già entro 12 ore dalla nascita (tratto da Nguyen et al., 2008).
Ratto GunnQuesto modello animale ha contribuito notevolmente allo studio della patofisiologia e a possibili approcci terapeutici per la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I. Questo tipo di ratti è commercialmente disponibile negli Stati Uniti presso la ditta Harlan. In Giappone un analogo ceppo di ratti è disponibile da Japan SLC Inc..
Recentemente, mediante tecniche di manipolazione genetica, è stato sviluppato un topo "knock-out" (topo Ugt1-/-). In questo modello animale il locus genico UGT1 è stato reso non funzionale. Nei topi Ugt1-/- i livelli di bilirubina non coniugata sono molto alti. Tali animali generalmente muoiono entro 2 settimane dalla nascita.
E' possibile identificare topolini Ugt1-/- dal colore giallognolo della loro cute già entro 12 ore dalla nascita (tratto da Nguyen et al., 2008). Indirizzi Utili
CI AMI-APS: Crigler-Najjar Italia Associazione Malati Iperbilirubinemici - Associazione di Promozione Sociale
Via Ivo Peli n° 21 40033 Casalecchio di Reno (BO)
Telefono: 051 575835 Fax: 051 575835
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Twitter: @assoCN_ita
Canale Youtuve: https://www.youtube.com/channel/UC5-zEfpZI8QXSMWsh5L5u-A
Raggruppa famiglie e pazienti italiani affetti da Sindrome di Crigler-Najjar e promuove la ricerca clinica in questo campo.
In caso di necessità il dott. RONCHI FLAVIO è disponibile a fornire ai pazienti ed ai colleghi medici notizie su tale patologia.
Puo' essere contattato:
Direttamente allo 0541-642563 (ore serali) oppure 0360-957358
In ospedale: Pediatria di RIMINI, Ospedale Infermi: 0541 705445/ 705210
e-mail: flavio.ronchi@ciami.it
NOTA:
Dal 1999 in Italia la Sindrome di Crigler-Najjar come molte altre patologie rare fruisce della esenzione dal Ticket: il codice del SSN per la esenzione è: RC 0180.
La certificazione deve essere rilasciata dal medico curante, poi occorre rivolgersi allo sportello della propria Azienda Sanitaria Locale (ASL) competente per le esenzioni. Anche le lampade sono un presidio terapeutico, quindi si ha diritto al rimborso delle spese o alla fornitura da parte della Azienda Sanitaria Locale (ASL).
Numero Verde Malattie Rare dell'Istituto Superiore di Sanità
Chiamando gratuitamente l'800.89.69.49, è possibile ricevere informazioni personalizzate su presidi, Associazioni, esenzione. Il numero è attivo dal lunedì al venerdì dalle ore 9,00 alle ore 13,00.
DIAGNOSI MOLECOLARE:
La diagnosi molecolare per familiari e pazienti Crigler-Najjar di tipo I e di tipo II è possibile. E' possibile anche effettuare diagnosi prenatale e (sebbene non più in Italia dall'attuazione della Legge 40) la diagnosi genetica preimpianto.
Per cercare laboratori che effettuano diagnosi molecolare specifica per pazienti Crigler-Najjar e loro familiari, consultare il sito www. orpha.net
Centri di riferimento per la patologia in Italia
ASSOCIAZIONI CRIGLER-NAJJAR NEL MONDO
THE CRIGLER NAJJAR ASSOCIATION (USA)
CNA / King's Way Foundationc/o Cory Mauck3134 Bayberry Street Witchita, Kansas 67226
e-mail: mauckc@msn.com
ASSOCIAZIONE FRANCESE CRIGLER NAJJAR
Associacion Française de Crigler-Najjar8 rue Henri Golaudin92140 CLAMART (FRANCE)
e-mail: crigler-najjar@9online.fr
Web Page: http://www.crigler-najjar.fr/?lang=fr
Twitter: @crigler_najjar
Facebook: https://fr-fr.facebook.com/AssociationFrancaiseCriglerNajjar
ASSOCIAZIONE OLANDESE CRIGLER NAJJAR
HET NAJJAR FONDSHet Najjar Fonds Secretariaat: Oranjeweg 34 1241 XS Kortenhoef (NL) tel: 035 - 6564121
e-mail: secretariaat@najjar.nl
Web Page: http://www.najjar.nl/
ASSOCIAZIONE SPAGNOLA CRIGLER NAJJAR 
AESCN - Asociación Española de Síndrome de Crigler NajjarC./ Cañada Rosal, 10 B 33519 - Asturias (Asturias) Telélefono: 985 724 832
e-mail: laplazacorreo@yahoo.es
Web Page: http://www.geocities.ws/sindromecriglernajjar/
THE CRIGLER-NAJJAR SYNDROME GROUP
"Circolo virtuale" dove pazienti, genitori, medici e tutti coloro che hanno a cuore le problematiche legate alla Sindrome di Crigler-Najjar si scambiano domande ed esperienze.
VAI Al CRIGLER-NAJJAR GROUP PER GIOVANI PAZIENTI
Gruppi CRIGLER-NAJJAR su FACEBOOK
Gruppo Crigler-Najjar Italia: https://www.facebook.com/groups/81323304194/permalink/10158130173589195/
Sindrome di Crigler-Najjar: https://www.facebook.com/sindrome-di-crigler-najjar-128554117164845/
Crigler Najjar Syndrome - Pakistan: https://www.facebook.com/CNSPAKISTANAWARENESS/
Martin Crigler Najjar Chile: https://www.facebook.com/martincriglernajjar.chile
Crigler Najjar EU: https://www.facebook.com/CriglerNajjarEU/
Associazione CN francese: https://fr-fr.facebook.com/AssociationFrancaiseCriglerNajjar
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Follow: @crigler_najjar
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THE CRIGLER-NAJJAR WORLD REGISTRY
Registro Internazionale Pazienti Crigler-Najjar.
PAGINE WEB PERSONALI:
The Carmaichel Family Web Page
Sito della famiglia Carmaichel dall'Australia. Contiene dettagli su come costrure una sorta di scrivania per permettere la fototerapia durante il giorno (in inglese).
Bobby, Brooke, Brianna and Brenden Page
Pagina di una famiglia dell'Arizona (in inglese).
Tosif and Madiha Page
Come Tosif ha costruito una dispositivo per la fototerapia durante il giorno (in inglese).
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Blog di un paziente Crigler-Najjar
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NOTA:
Dal 1999 in Italia la Sindrome di Crigler-Najjar come molte altre patologie rare fruisce della esenzione dal Ticket: il codice del SSN per la esenzione è: RC 0180.
La certificazione deve essere rilasciata dal medico curante, poi occorre rivolgersi allo sportello della propria Azienda Sanitaria Locale (ASL) competente per le esenzioni. Anche le lampade sono un presidio terapeutico, quindi si ha diritto al rimborso delle spese o alla fornitura da parte della Azienda Sanitaria Locale (ASL).
Numero Verde Malattie Rare dell'Istituto Superiore di Sanità
Chiamando gratuitamente l'800.89.69.49, è possibile ricevere informazioni personalizzate su presidi, Associazioni, esenzione. Il numero è attivo dal lunedì al venerdì dalle ore 9,00 alle ore 13,00.
DIAGNOSI MOLECOLARE:La diagnosi molecolare per familiari e pazienti Crigler-Najjar di tipo I e di tipo II è possibile. E' possibile anche effettuare diagnosi prenatale e (sebbene non più in Italia dall'attuazione della Legge 40) la diagnosi genetica preimpianto.
Per cercare laboratori che effettuano diagnosi molecolare specifica per pazienti Crigler-Najjar e loro familiari, consultare il sito www. orpha.net
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ASSOCIAZIONI CRIGLER-NAJJAR NEL MONDO
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Altre fonti
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